Gia đình ba thế hệ của ông già Leonides cùng sống trong căn nhà "ba đầu hồi" quái dị do ông tự thiết kế. Leonides là một doanh nhân thành đạt giàu có, bảo bọc cho gia đình hai con trai Roger và Philip, ba đứa cháu con của Philip. Ông có hai đời vợ. Vợ trước mất do bị trúng bom thời chiến tranh, cô em gái không lấy chồng của bà vợ này đến giúp anh rể chăm sóc các cháu. Khi các cháu đã lớn cả, ở tuổi 80 ông Leonides lại đi bước nữa với một phụ nữ trẻ đẹp. Rồi một anh gia sư trạc tuổi bà vợ sau của ông xuất hiện trong gia đình, những ghét bỏ khinh khi lâu nay của các con cháu ông Leonides bùng lên với đồn đoán về cuộc tình vụng trộm giữa bà mẹ kế trẻ đẹp và anh gia sư. Giữa lúc đó ông Leonides bị chết do tiêm nhầm thuốc! Bác sĩ từ chối chứng tử vì dứt khoát nghi ngờ đây là một vụ giết người. Cảnh sát tiến hành điều tra và điên đầu vì bất cứ ai trong gia đình đó cũng có động cơ giết ông Leonides… Ngoài ra, di chúc ông đã đọc cho con cháu nghe và đã ký tên biến mất?

Một trong số ít tiểu thuyết trinh thám mà Agatha Christie không xây dựng quanh hai nhân vật lừng danh mà bà đã tạo ra là Hercule Poirot hoặc nữ thám tử Marple. Câu chuyện Ngôi nhà Quái dị được kể từ góc nhìn của người thứ ba – người yêu của cô cháu gái lớn nhất của ông Leonides – không là cảnh sát điều tra, cũng không là thám tử độc lập, nhưng buộc phải giúp tìm ra chân tướng kẻ giết người thì mới có thể cùng người mình yêu kết hôn. Agatha Christie tự viết lời tựa đánh giá đây là cuốn tiểu thuyết tâm đắc nhất của bà.